胃肠道内菌群可产生大量的小分子和代谢物，在人体代谢、信息、免疫、神经等多种生理过程中发挥重要作用。由于菌群及其代谢产物在调节局部和全身免疫反应中的作用，肿瘤免疫系统和免疫检查点抑制剂治疗反应的研究开始出现。成人肠道菌群的广泛变异是考虑肠道菌群作为肿瘤进展和免疫检查点抑制剂治疗结果中表型变异的潜在来源的另一个原因。在临床前和临床研究中，越来越多的证据支持肠道菌群在免疫检查点抑制剂反应中的作用。

       在临床前和临床研究中，越来越多的证据支持肠道菌群在免疫检查点抑制剂反应中的作用。免疫检查点抑制剂免疫疗法改进了传统的肿瘤治疗药物，使固体转移性恶性肿瘤的治疗取得了突破。免疫检查点抑制剂s通过靶向程序性细胞死亡1 (programmed cell death 1, PD-1)及其配体(PD-L1)、淋巴细胞激活基因-3 (lymphocyte- activation基因-3,LAG3)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (cytotoxic T淋巴细胞相关抗原-4,CTLA-4)等靶点，释放免疫制动反应，有效抑制肿瘤免疫逃逸。

相关研究

2007年至2013年，小鼠研究表明，肠道菌群可刺激抗肿瘤免疫反应。2015年，两项临床前小鼠研究首次将肠道菌群与免疫检查点抑制剂反应联系起来。

2018 年，小鼠和人类研究表明，肠道菌群组成和多样性可预测对免疫检查点抑制剂免疫治疗的反应。从免疫检查点抑制剂应答患者到无菌粪便微生物群移植或抗生素治疗小鼠均可改善肿瘤控制并改善对免疫检查点抑制剂的应答。

从2019年到2020年，前瞻性研究证实了晚期实体肿瘤中肠道菌群与免疫检查点抑制剂结果之间的显著关联。

回顾性研究表明，抗生素与存活率下降和免疫检查点抑制剂 应答减弱有关。2021年，两项临床试验发现，免疫检查点抑制剂应答者的粪便微生物群移植联合抗PD-1治疗克服了黑色素瘤患者对PD-1阻断的耐药。

肠道菌群对肿瘤微环境进行改造以提高免疫检查点抑制剂的疗效

       研究表明，肠道微生物群调节肠道内免疫检查点抑制剂的反应，对肠道内免疫检查点抑制剂的特异性细菌种类和微生物代谢物进行详细的机制探索是必要的。肠道菌群可以调节先天免疫和适应性免疫，并影响肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。

肠道菌群代谢物介导的免疫检查点抑制剂抗肿瘤免疫反应

       值得注意的是，肠道菌群调节抗肿瘤免疫的主要方式之一是通过代谢产物。肠道菌群合成或转化无数的代谢物，这些代谢物是小分子，可以从肠道的原始位置传播，影响局部和全身抗肿瘤免疫反应，以促进免疫检查点抑制剂的疗效。因此，我们进一步探索了不同肠道微生物代谢物和肠道微生物特征信号介导抗肿瘤免疫应答的机制。

研究发展

       随着细菌基因工程技术的发展，通过修饰肠道菌群或代谢产物来改善肠道内毒素的抗肿瘤反应成为可能。基因工程药物具有粪便微生物群移植无法达到的特异性。迄今为止，基因衰减、营养缺乏和诱导大肠杆菌、Bifdo细菌、李斯特菌和沙门氏菌已被转化，并在静脉、瘤内和口服给药途径的临床前模型中显示出抗肿瘤作用。

       操纵肠道菌群以增强免疫检查点抑制剂疗效的治疗策略还包括调整饮食和生活方式、服用益生元和避免使用抗生素。

       值得注意的是，口服微生物群系衍生化合物，如噬菌体和微生物代谢物，可能比完全或独特的活菌移植更实用和准确。事实上，作为治疗策略的噬菌体可以调节肠道菌群、免疫和肿瘤微环境。

       在人体临床试验中，需要对影响肠道微生物群的因素进行综合监测，如饮食、益生菌、抗生素、药物、心理健康、宿主免疫系统、宿主遗传学、地理因素、肿瘤类型、分期等。值得注意的是，整合微生物学、遗传学、免疫学、代谢组学、分子病理学和流行病学的多层次、多维研究设计将成为未来个性化肿瘤治疗的一部分。

       循证生物也将在后续的发展中加入到肠道菌群的研究中，为开发更有效的联合治疗策略和推进精准用药策略提供帮助。